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【www.85058.com】表观遗传学及其生物医药技术发展

发布时间:2019-12-13 06:52编辑:产品评测浏览(189)

    该一系列研究论文为阐明慢性肾脏病表观遗传机制和设计有效干预措施提供了新的思路。

    DNA甲基化修饰是发生在DNA上的一类持久且相对稳定的表观遗传修饰,它的主要生物学功能是在染色质水平通过影响转录因子与DNA的接触对基因转录加以调节[1].几十年的研究表明,DNA甲基化修饰在遗传印记[2]、X-染色体失活、抑制基因组内重复DNA序列的不稳定性和转座子转录方面发挥着关键的作用[3].

    最近,医学院曹望森教授课题组与刘志红院士及国家肾脏疾病临床研究中心合作,在慢性肾脏病表观遗传机制和干预研究方面取得重要进展。

    事实上,多细胞生物个体内的“体细胞”均含有相同的DNA组分,但实现“分化”和“发育”成为不同类型的体细胞内的“基因表达模式”(patternsofgeneexpression)却体现明确的差异。由这些差异“表达模式”所确定的性状可以稳定地表现出“克隆性遗传”现象。据此有人为“表观遗传学”赋予了一个比较模糊的定义,即研究有丝分裂和/或减数分裂的可遗传的基因功能的改变,这些基因功能的改变不能通过改变DNA序列加以解释的遗传学。

    慢性肾脏病发病率高,认知率低,常并发心血管和骨质损害,是严重危害人类健康的重大疾病,其发病机理不明并缺乏有效治疗手段。最新研究表明表观遗传因素在慢性肾脏病的发生发展中扮演重要角色。曹望森课题组从肾脏抗衰老蛋白Klotho入手,以慢性肾脏病和肾脏纤维化小鼠为模型,研究DNA甲基化异常导致慢性肾脏病Klotho缺失的表观遗传机制和有效干预手段,证明慢性肾脏病Klotho缺失主要由DNA甲基化酶DNMT1/3a异常相关的Klotho启动子超甲基化介导,而中药成分大黄酸能够通过逆转DNMT1/3a异常和Klotho启动子超甲基化维持肾脏Klotho水平,有效缓解慢性肾脏病及相关的肾脏纤维化和骨质疏松病变。其相关论文发表于“Rhein reverses Klotho repression via promoterdemethylation and protects against kidney and bone injuries in mice with chronic kidney disease”发表于KIDNEY INTERNATIONAL(2017 Jan;91:144-156. doi: 10.1016/j.kint.2016.07.040);“Rhein reversal of DNA hypermethylation-associated Klotho suppression ameliorates renal fibrosis in mice发表于SCIENTIFIC REPORTS(Sci Rep. 2016 Oct 5;6:34597. doi: 10.1038/srep34597)。该两篇论文第一作者为南京大学医学院和南方大学医学院联合培养博士生张芹同学。曹望森教授和刘志红院士为共同通讯作者。

    本文将围绕癌症、心脑血管疾病、糖尿病及神经退行性疾病等重大疾病过程中DNA的化学修饰、组蛋白翻译后修饰及非编码RNA等表观遗传学修饰机制等研究热点及相应的现代医药生物技术研发现状展开分析和讨论。

    (医学院 科学技术处)

    2、表观遗传修饰的主要手段

    接着,该课题组进一步探索了慢性肾脏病DNA甲基化异常导致Klotho缺失的上游病理因素,发现TGFb是导致慢性肾脏病DNA甲基化异常的主因。TGFb通过抑制miR-30和MiR-148分别高调DNMT1和DNMT3a导致Klotho启动子超甲基化下调促进了肾脏纤维化的发生发展,其相关论文“TGFb-incurred epigenetic aberrations of miRNA and DNA methyltransferase suppress Klotho and potentiate renal fibrosis”发表于BBA-MOLECULAR CELL RESEARCH (Biochim Biophys Acta. 2017 Jul;1864:1207-1216)。该论文第一作者为南京大学医学院硕博连读尹莎莎同学,曹望森教授为通讯作者。

    2.1DNA甲基化与去甲基修饰

    蛋白质乙酰化是另一个重要表观遗传修饰现象,以往研究表明抑制组蛋白去乙酰化酶能够有效缓解慢性肾病理损伤和骨质异常,但机理不明。该课题组发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制HDAC3促进PPARg赖氨酸240和265乙酰化进而增加了PPARg对Klotho的转录活性,通过逆转Klotho下调缓解慢性肾病和相关的骨质损伤。相关研究“Klotho restoration via acetylation of Peroxisome Proliferation–Activated Receptor g reduces the progression of chronic kidney disease”发表于KIDNEY INTERNATIONAL (Kidney Int. 2017 Sep;92:669-679);“ Klotho preservation via histone deacetylase inhibition attenuates chronic kidney disease-associated bone injury in mice”发表于SCIENTIFIC REPORTS (Sci Rep. 2017 Apr 7;7:46195. doi: 10.1038/srep46195).该两篇论文的第一作者为南京大学医学院硕博连读林文军同学,曹望森教授和刘志红院士为共同通讯作者。

    1、表观遗传学的缘起

    www.85058.com,时间:2016-09-29 10:23点击: 次来源:网络作者:佚名评论:- 小 + 大

    在动植物等多细胞生物个体中,一个细胞所拥有的特定“身份”取决于该细胞内DNA调控元件与蛋白质调控复合体之间相互作用所建立的独特的表观遗传学修饰状态。本质上,这些表观遗传修饰状态对应着由染色质中的DNA、组蛋白等的修饰,以及由染色质重塑所建立的独特的基因表达模式类型。

    2.2组蛋白翻译后修饰

    表观遗传学及基于表观遗传机制的生物医药技术的发展已经成为举世瞩目的生物学热点,下面是小编搜集整理的一篇探究表观遗传学及其生物医药技术发展的论文范文,欢迎阅读查看。

    但是,如今的“表观遗传学”已经承载了更多的分子生物学语义,已经成为研究生物个体在保持细胞内DNA完整的情况下,通过包括DNA的“化学修饰”(chemicalmodificationofDNA)、组蛋白翻译后修饰及非编码RNA等途径,通过改变染色质结构来塑造“环境-基因互作”所要求的基因表达模式的一个崭新的现代分子生物学分支学科。

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